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幽门螺杆菌与儿童胃十二指肠疾病

近几年,有关幽门螺杆菌与儿童消化道疾病的研究论文日渐增多,发现了不少有别于成人的临床特点,涉及微生物、流行病、儿科临床、检验、免疫、药理等诸方面。这些研究成果不但可以指导儿童患者的诊疗,也有助于提示Hp在成人体内的作用规律,现做一简要介绍。

1 儿童Hp感染的流行病学

各年龄段儿童都可以发生Hp感染,较大样本的调查证实,儿童Hp感染与年龄呈正相关,儿童Hp感染率与年年呈正相关;而且,不同地区、不同人种儿童的Hp感染率也不尽相同。总的发病趋势是:在经济发达国家的白人儿童中感染率低,初始感染的年龄较大;而发展中国家的儿童Hp感染率高,初始感染的年龄较小。法国10岁以下儿童的感染率为3.5%,而阿尔及利亚为45%,科特迪瓦为55%。

我国儿童的Hp感染率也较高,胃癌高发区的儿童感染率更高,且寝感染年龄提前。笔者对陕北某县(胃癌标化死亡率54/10万一小学228名6岁-12岁健康学生进行了胃镜检查并同时活检夹取胃粘膜进行尿素酶试验,结果为111例(48.7%)呈阳性,其分布为:6岁7例(29.2%),7岁14例(43.8%),8岁14例(58.3%),9岁15例(60.0%),10岁75例(57.7%),11岁18例(42.9%),12岁28例(50.9%)。而该县成人感染率为65.2%。我国广东某县胃癌病死率仅为5/10万,对一小学181例7岁~12岁的儿童胃镜活检调查结果表明:尿素酶试验阳性者7岁~8岁25.6%,9岁~10岁34.2%,11岁~12岁37.5%。各年龄段均明显低于胃癌高发区。此外,儿童Hp感染也有家庭聚集现象。据Drumm等报道,感染了Hp的同胞兄妹80%以上有Hp感染的血清学证据,而年龄配对的对照组仅13%有Hp感染。父母感染了Hp的儿童比双亲未感染Hp的儿童检出率高。1986年Langenberg等证实夫妇间存在相同的Hp限制性核酸内切酶片断。Hp感染的聚集现象也见于低能儿童的学校中。这些证据似乎表明,Hp感染与遗传易感性无关。除极少数灵长灵动物,在与人类关系密切的哺乳动物体内和大自然中,尚未发现Hp的存在。有较多的证据提示,Hp主要以“人—人”途径传播。Hopkins等经多因素多元回归分析发现,在智利生食受Hp感染水浇灌的蔬菜可能是Hp传播的重要途径。内镜检查引起的交叉感染近年来也受到重视,一份对281例胃镜受检者的回顾报告称,估计1.1%的受检者有因内镜检查而感染Hp的可能性。有学者通过体内和体外试验证明,十二指肠液对Hp有强大的杀菌作用,使Hp难以在粪便中存活,从而提出,“人—人”传播主要通过“口—口”途径,而非“粪—口”途径。

2 Hp感染与儿童胃炎

系统的病因学研究已经证明,Hp与慢性胃炎的发病有明确的因果关系。经组织学证实儿童慢性胃炎病例中。Hp检出率阳性率在60%以上,而组织学检查未见异常者,继发性胃炎(药物性、胆汁反流性、嗜酸细胞性胃炎)、胃克隆氏病患儿未能检出Hp。若清除Hp感染,则儿童的慢性胃炎症状可获明显减轻。

Drumm前瞻观察了10例儿童Hp相关性胃炎,认为Hp主要侵犯患儿的胃窦部,内镜下见胃窦粘膜充血、水肿、糜烂以及胃窦部结节样改变。显微镜下可见粘膜固有层(少数为粘膜全层)以淋巴细胞和浆细胞为主的炎性细胞浸润。粘膜中的淋巴细胞和浆细胞为主的炎性细胞浸润。粘膜中的淋巴滤泡形成处,和胃镜下所见的小结节状改变有良好的相关性,被认为是小儿Hp感染的组织学特征。而成人Hp相关性胃炎中,极少见到粘膜小结节状改变和淋巴滤泡增生组织像。但在全部Hp感染的儿童中,均见到程度不同的慢性胃炎表现,其中77.8%为活动性,其中个别儿童已出现胃粘膜萎缩性表现,年龄最小者仅9岁。

3 Hp感染与儿童消化性溃疡

儿童消化性溃疡的病因不甚明了,发病率明显低于成人。以往的研究多集中于遗传等因素。Hp的致病性确认以后,学者们认识到,和成人一样,Hp同样是儿童溃疡病的促发因素和复发因素。一项对13例患儿十二指肠球部溃疡的前瞻性研究显示,在球溃疡发作前,所有患儿均有Hp相关性胃炎病史,而胃粘膜无感染的儿童十二指肠球溃疡极为少见。

在十二指肠球溃疡患儿的球部胃上皮化生灶可检出Hp,若将Hp清除则溃疡不易复发。推测球部粘膜上的胃上皮化生灶为Hp感染提供了适宜的生长环境,引致粘膜炎和粘膜破溃。有研究表明,儿童球溃疡的发病与成人相似,可能与高胃酸和高胃蛋白酶水平有关。实验室发现,儿童Hp相关胃炎与血清胃泌素及胃蛋白酶原Ⅰ及胃泌素水平下降。因此,Hp在消化性溃疡发病中,除可有直接作用外,还可能与“胃泌素—胃酸—胃蛋白酶原”分泌过多有关。

4 儿童Hp感染的诊断

一般认为,反复发作的上腹疼痛不适是儿童Hp感染的主要症状,且经治疗清除Hp后大多数患儿症状消失;但当73%的患儿Hp相关胃炎复发时,仅13%的患儿出现症状。这说明,感染了Hp的患儿在临床上常无症状,治疗的安慰剂效应起了作用。因此,儿童Hp感染的诊断,似比成人更需要依赖实验室检查。胃粘膜活检组织细菌培养是验证其它Hp诊断性检测的金标准,但因患儿难于接受内镜活检,且费时多,耗资大,不适宜临床应用。组织切片革兰染色、苏木精一伊红染色、改良姬姆萨染色均可部分地满足诊断需要,但其特异性和敏感性均逊于银染色法。而银染法繁琐、费时,不能常规使用。活检标本的快速尿素酶试验是临床上应用最广、最为便捷的成人Hp感染的诊断手段,但在儿童的敏感性低于成人,可能与活检组织内细菌数量较少有关。

尿素呼吸试验属非侵入性检查,[SB]13[/SB]C尿素呼吸试验无放射性,结果准确,是诊断小儿Hp感染和鉴定治疗效果的良好方法。其缺点是费用大,难以广泛应用。以[SB]14[/SB]C代替[SB]13[/SB]C标记尿素可以大大降低费用,但因[SB]14[/SB]C有放射性,应用于儿童尚有顾虑。在儿童用ELISA法检测血清HpIgG抗体,其特异性达99%,敏感性达96%,适于在儿童推广。值得注意的是,用ELISA法检测儿童Hp感染时,必须使儿童血清标准化,即以OD值超过正常儿童2个标准差为Hp感染的阳性标准,不宜使用成人血清标准对儿童检测结果进行评价。因为成人血清内抗体水平较高,很多Hp感染患儿有可能被漏诊。这一方法的局限是,不能确定现症感染,用于观察药物疗效时也不如其它方法反映及时。另外,小儿血清中HpIGA和HpIGM抗体含量较成人低,用于诊断小儿Hp感染敏感性差。

5 儿童Hp感染的治疗

目前,尚未找到可用于根除Hp感染的特异性药物。现阶段,主要采用2~3种药物联合治疗。儿童Hp感染的菌株一般耐药性低,治疗效果优于成人,常采用二联法,以避免增加药物反应的机会。铋剂常被用作控制Hp感染的核心药物,在多种治疗方案中,均有铋剂参加。一般认为,常规剂量的铋剂对儿童是安全的,医师们推荐最好选用次枸椽酸铋,因每服30mg次水杨酸铋剂相当于服了263mg的水杨酸,可对10岁以下儿童造成严重不良反应。个别超量服用者,还有可能造成肾功损害。

在1994年召开的第10届世界肠病学术大会和第7届欧洲胃十二指肠疾病与幽门螺杆菌大会上,对Hp的治疗推荐了两个基本治疗方案:

①以铋剂为基础的治疗:胶体次枸橼酸铋(CBS)+四环素+甲硝唑。连续服用10~14d,痊愈率可达80%~90%。如用于儿童,四环素应换用阿莫西林较为适宜。

②以奥美拉唑为基础的治疗:奥美拉唑+阿莫西林;阿奥美拉唑+阿莫西林+甲硝唑;奥美拉唑+阿莫西林+克立雷素。

以2周为一疗程,副作用少,尤适于胃酸分泌旺盛有溃疡病的患者。上述治疗方案如何应用于儿童,疗效如何,均有待于继续研究。值得注意的是:儿童Hp感染在治疗后的复发率可能高于成人。有人对清除Hp感染的患儿随访18个月,发现Hp感染的累积复发率达26%。这可能因Hp为“人—人”传播,小儿免疫系统发育不健全,可从家庭或其它密切接触者处受到再感染。因此,在对小儿治疗的同时,也应治疗与之密切接触的成人。

鉴于Hp感染是胃癌的始发因素已得到公认,人们推测:自儿童期即控制Hp的感染,不仅可预防治疗良性上消化道疾病,也有望降低胃癌的发生率。这正是我们应当重视儿童Hp感染诊疗研究的深远意义所在。