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消化性溃疡的内科治疗

“无酸无溃疡”这个概念,自1910年Schwartz提出后,已有近一个世纪的历史。抗酸或抑酸,是临床家治疗消化性溃疡(pepticulcer,PU)遵循的原则。在过去近百年的历史过程中,碱性系列药物和抗胆碱能系列药物的临床应用,对消化性溃疡的治疗取得了一定疗效,积累了不少的临床经验。1963年Shay等在阐明溃疡成因的机制上,又提出了攻击因子和防御因子间动态平衡失调的理论。在这一理论基础上治疗PU又增加了保护胃粘膜,加强防御因子作用的药物。以氧化铝制剂为代表的一类药物便应用于临床,治疗PU又有了划时代的进步。1983年Warren和Marshall从胃炎患者胃中发现了幽门螺杆菌(Hp)的存在后;经临床家近十几年的实验研究,证明PU的发生与发病机制与Hp感染关系密切。有人甚至提出了“无Hp无溃疡”的论点。Hp感染成为目前解释PU成因的又一主要病因的热门学说。1994的北京召开的国际会议上,tytgat对Hp与溃疡关系之间所做的结论:“……无疑Hp感染是消化性溃疡诸因素中的主要因素,但是其它因素亦不容忽视。”对Hp感染造成PU做出了肯定的回答。自80年代以来,用抗生素疗法治疗PU便应运而生,成为内科治疗PU的新的里程碑。目前,制酸抑酸、保护粘膜、杀灭Hp成为内科治疗PU的3种用药思维模式。但在用抗生素疗法根除Hp后,仍有一些患者有溃疡复发。一组十二指肠溃疡根除Hp患者,一均随访7.1年,有20%复发。有关文献表明,未检出Hp者3%复发,而Hp阳性者74%复发,根除Hp患者11%的溃疡复发,未根除复发率在85%以上。可见根除Hp是防止PU复发的关键因素。为了提高PU的治疗愈率,降低复发率,采用分阶段不同药治疗溃疡,以期达到最好的效果。

1 PU第一阶段的治疗

胃酸侵袭、粘膜受损、Hp感染三者互为因果造成PU已为多数学者接受,尤以Hp感染更引人注目。已知Hp常定居于胃粘液层下、表面上皮之间,产生尿素酶,过氧化氢酶、蛋白水解酶、脂肪酶等以及细胞空泡毒素和壁细胞毒素,损伤胃上皮细胞;最后在胃酸和胃蛋白酶的作用下形成溃疡。因此,PU第一阶段的重点应该是杀灭Hp,抑制和减少胃酸分泌,阻断胃酸侵蚀和Hp对粘膜上皮的损伤,但不必过早地使用粘膜保护剂。因粘膜保护剂在溃疡表面形成一层保护膜后,阻碍了抗Hp药物直接与Hp接触,会影响抗生素杀灭Hp的效果,对根除Hp不利。PU第一阶段治疗的用药原则是1种H[XB]2[/XB]受体拮抗剂或质子泵酶抑制剂+1种双药或三药抗菌疗法即“1+1疗法”。根据患者不同的耐受程度选择应用。这种药物配伍方式既抑酸又杀菌,是治疗Hp感染新鲜溃疡的理想配伍方式。目前作用于攻击因子抑制的药物有H[XB]2[/XB]受体拮抗剂,如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、新H[XB]2[/XB]拮抗剂善胃得(zantac)和H[SB]+[/SB]-K[SB]+[/SB]-ATP酶抑制剂奥美拉唑(omeprazoe洛赛克losec)均能有效地抑制和减少胃酸分泌。西咪替丁4周愈合率在74%以上,6周愈合率可达80%以上;法莫替丁为抑酸作用更强的第三代H[XB]2[/XB]受体拮抗剂,其作用西咪替丁的30~100倍、雷尼替丁的6~10倍。法莫替丁还有可抑制胃蛋的白酶分泌,无西咪替丁特有的抗雄激素样作用。奥美拉唑能选择性非竞争性抑制壁细胞中的质子泵H[SB]+[/SB]-K[SB]+[/SB]-ATP酶,阻断了胃酸分泌的最后通道,产生强大的抑制胃酸分泌作用,大剂量时可使胃酸抑制率达99%以上。此外还能刺激G细胞释放大量胃泌素致血清胃泌素水平升高,增加胃粘膜血流量,保护胃粘膜的屏障功能,减少胃酸对粘膜的损伤,有利于病变粘膜的修复。据有关资料,根除Hp感染的抗生素疗法,有单药疗法,双药疗法和三药疗等,单药疗法Hp根除率为0%~20%,无实用价值,双药疗法Hp根除率为40%~50%,有一定治疗价值,副作用较轻;三药疗法Hp根除率为70%~90%,能获良效,但副作用大,须酌情应用,双药疗法的配伍有①羟氨苄青霉素500mg 4次/d16d,甲硝唑500mg,3次/d 10d;对甲硝唑敏感的Hp根除率为95%,耐药29%副作用轻微。②胶体次枸橼酸铋(CBS)120mg,4次/d,地咪唑500mg,2次/d,共4d~8d,对地咪唑敏感的Hp根除率为54%~60%,耐药者为0。三药疗法有①CBS120mg,4次/d,羟氨苄青霉素500mg,4次/d  14d~16d,羟氨苄青霉素500mg,3次/d 10d~14d。对甲硝唑敏感的Hp根除率为91%~96%,耐药者为63%~71%,副反应率为30%;②CBS120mg,4次/d,甲硝唑400mg,3次/d,四环素500mg,4次/d,共14d,Hp根除率在80%~92%。以上资料说明,甲硝唑、羟氨苄青霉素为杀灭Hp的首选药物。

2 第二阶段的治疗

经过第一阶段的系统治疗,Hp感染多数得到根除,PU多数得到控制或治愈。PU第二阶段治疗的目的在于增强防御因子的屏障作用,保护溃疡面,促进溃疡愈合,降低复发率。其药物配伍原则是:1种H[XB]2[/XB]受体拮抗剂+1种双药或减量的三药抗生素疗法+1种防御因子增强剂。以便继续巩固战果;达到彻底治愈。一般用药7d—10d,或根据溃疡愈合情况掌握用药时间。第二阶段的治疗重点是保护胃粘膜;防御因子增强剂的用药时间要适当增量和延长,H[XB]2[/XB]受体拮抗剂和杀灭Hp药物适当减量。目前防御因子增强剂是以铋制剂为中心的系列,此外还有施维舒胶囊(teprenone)和麦滋林-S颗粒(marzulene),是增强屏障功能,保进上皮再生,加速溃疡愈合的新药。临床上常用的铋制剂如胃铋治,乐得胃等,共同特点是能在粘膜和溃疡表面形成一层保护膜,隔绝胃酸和胃蛋白酶对溃疡和炎症部位的侵蚀,从而有利于溃疡愈合和粘膜再生。施维舒胶囊的作用在于促进胃粘液分泌,维持粘液层和疏水层的正常结构和功能,增加粘膜血流量和上皮细胞的再生;同时还能促进PGE2的合成,起到保护胃粘膜的作用。麦滋林-S颗粒的有效成份为L-谷氨酰胺和苷菊环烃,具有增加葡萄糖胺,氨基乙糖,粘蛋白的生物合成和促进溃疡组织再生的作用,苷菊环烃还有抑制多种致炎物质引起的炎症,抑制炎性细胞释放组胺,增加粘膜内前列腺素E2合成,促进肉芽形成上皮细胞减低胃蛋白酶的活性,是一种既增强防御因子又削弱攻击因子新型理想抗溃疡药物。PU第二阶段的治疗,还用于那些 难治性PU,复发性PU以及其它PU合并症。