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第三节 参与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬

一、脂蛋白脂肪酶

LPL的功能主要是催化水解VLDL颗粒和乳糜微粒内的甘油三酯。将人类LPL基因在小鼠体内高效表达后,脂肪组织内LPL活性升高7倍以上,血浆肝素后脂解活性升高二倍,而血浆甘油三酯水平降低75%,HDL[XB]2[/XB]-C则上升约2倍,动力学研究显示VLDL和餐后血浆脂质清除加快,这种小鼠能抵抗高脂饲料所诱导的高胆固醇血症。这些结果表明LPL的增强表达能影响血浆甘油三酯和胆固醇水平,并由此而抵抗动脉粥样硬化的发生和发展。

二、肝脂酶

人类肝脂酶基因已经被成功地转置于小鼠和家兔体内高效表达。利用腺病毒作载体将人HL基因种植于小鼠肝内后,HL活性比野生型小鼠高于100倍以上。即使在这样高活性状态,97%的HL仍结合于细胞膜表面的糖蛋白基因上。经肝素注射后被释放入血浆。HL缺乏的小鼠呈现空腹高胆固醇血症,HDL内磷脂成分增加,经过上述基因治疗手段高效表达人类HL基因8天后,血浆脂质回复正常状态,因而,HL基因治疗能克服因HL缺乏导致的症候群,促进HDL[XB]2[/XB]向HDL[XB]3[/XB]的转变过程。

当HL基因在家兔体内增强表达后,家兔血浆总胆固醇水平降低57%,HDL-C下降83%,其他脂蛋白所含胆固醇变化不大。与HDL下降一致的是,ApoAⅠ、ApoE以及ApoCⅢ的含量也下降。这种转基因家兔在饲以高脂饲料后,血浆胆固醇升高的幅度远没有野生型家兔明显,证明肝脂酶在血浆胆固醇平衡机制中起一定作用。

三、卵磷脂-胆固醇-酰基转移酶

人类LCAT基因在小鼠体内的增强表达能导致小鼠血浆LCAT活性升高2~100倍不等。低效表达(LCAT活性升高2倍左右)引起所有脂蛋白颗粒内的胆固醇酯含量上升20%~50%,但HDL颗粒大小无变化。高效表达(LCAT活性正常高出100倍以上)能导致血浆胆固醇酯含量高出正常2~3倍,HDL颗粒变大,并富含胆固醇脂和磷脂成分,ApoAⅠ和AⅡ的清除速度则相应变慢。